Совместная публикация в Nature

четверг, 17 декабря, 2015 - 00:00

Сотрудники Института биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова и Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова приняли участие в работе международно известного иммунолога  Александра Руденского, направленной на исследование механизмов формирования разнообразия репертуаров Т-клеточных рецепторов регуляторных Т-лимфоцитов, а также роли этих механизмов в поддержании аутотолерантности. Статья с описанием результатов  работы была опубликована в журнале Nature.
Описание содержания публикации:
Т-клеточный рецептор (TCR) играет ключевую роль в ходе дифференцировки Т-лимфоцитов. Предшественники Т-клеток, TCR которых обладает низким сродством к набору антигенов собственного организма, презентируемых в составе главного комплекса гистосовместимости (МНС), проходят позитивную селекцию в тимусе и становятся наивными Т-клетками. Репертуар TCR наивных Т-лимфоцитов характеризуется исключительно высоким разнообразием. Те предшественники, чей ТCR обладает слишком высоким сродством к собственным антигенам, либо уничтожаются путем апоптоза, индуцированного агонистами TCR в процессе негативной селекции, либо сдерживаются деятельностью регуляторных Т-лимфоцитов (Treg).
Функции и дифференцировка Treg контролируются транскрипционным фактором Foxp3, кодирующимся на Х-хромосоме. Foxp3 экспрессируется в части аутореактивных Т-лимфоцитов в ответ на воздействие агонистов TCR в сочетании с интерлейкином 2 (IL-2), и помогает им избежать гибели в ходе негативной селекции. Помимо Treg-клеток, TCR-агонист управляемая селекция известна в популяциях лимфоцитов других линий, например, естественных киллеров (NK-лимфоцитов) или присутствующих в слизистой оболочке MAIT-лимфоцитов (mucosal associated invariant T cells). Однако последние характеризуются очень ограниченным репертуаром ТCR, в отличии от Treg-клеток, чей репертуар Т-клеточных рецепторов весьма разнообразен.

Ученые из исследовательского коллектива, в состав которого вошли сотрудники Института биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова и Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, попытались выяснить, существует ли специализированный механизм TCR-агонист управляемой селекции, позволяющий формироваться разнообразному репертуару Т-клеточных рецепторов регуляторных Т-клеток, а также какую роль эти механизмы могут играть в поддержании аутотолерантности. После проведения ряда экспериментов исследователями было установлено, что интронный Foxp3 энхансер, CNS3, играет роль эпигенетического переключателя.

Этот переключатель поддерживает промотор Foxp3 клеток-предшественников в состоянии, позволяющим клеткам дифференцироваться в Тreg лимфоциты в ответ на широкий диапазон стимулов, в том числе субоптимальных, таких как повышенное сродство к аутоантигенам. Таким образом, CNS3-зависимое расширение TCR-репертуара позволяет Т-регуляторным клеткам более эффективно контролировать аутореактивные Т-лимфоциты. Исследователи пришли к выводу, что эти два механизма поддержания аутотолерантности – негативная селекция и CNS3-зависимое расширение TCR-репертуара Тreg-клеток – дополняют друг друга.

Работа была опубликована в одном из самых престижных научных журналов - Nature!

Ссылка на статью http://www.nature.com/nature/journal/v528/n7580/full/nature16141.html